細胞死は通常の生命現象であり、それに関連する研究は生命科学の分野で注目を集めています。文のさまざまなメカニズムのうち、細胞死の様式も異なります。一般的な細胞のアポトーシス、パイロトーシス、ネクローシス、スティックデスなどです。中でも、2012年に命名された新しいタイプの細胞死法「鉄死」が近年研究の焦点となっている。鉄と同様に、銅もすべての生物にとって不可欠な微量元素であり、通常、哺乳動物の細胞内では極めて低いレベルに維持されています。恒常性維持機構を維持するための閾値を超える細胞内銅イオン濃度も細胞毒性を示すと考えられます。

2022年3月、サイエンス誌は、細胞死のテーマの下、リポイル化TCAサイクルタンパク質を標的とする銅誘発性細胞死と題する科学論文を発表した。筆頭著者は、ハーバード大学ブロード研究所とマサチューセッツ工科大学のトッド・R・ゴラブ・チームのピーター・ツヴェトコフ氏である。 。この論文では、研究者らの資料にある発生メカニズムは、「銅死」（キュプロトーシス）と呼ばれる、細胞アポトーシス、ピロトーシス、壊死性アポトーシス、鉄死といった既知の制御された細胞死モードとは明らかに異なっている。

研究者らは、現象、メカニズム、疾患モデルの分析を通じて、銅の死がトリカルボン酸サイクル（TCA）のリポアシル化成分への銅の直接結合によって起こることを発見した。これにより、リポ化タンパク質の凝集と鉄硫黄クラスタータンパク質の損失が起こり、タンパク質毒性ストレスと最終的には細胞死が引き起こされます。

研究者らはまず、異なる構造の銅イオノフォアを持つ489の異なる細胞株をテストし、銅イオノフォアが主に細胞内銅の蓄積に依存して細胞死を誘導する可能性があることを実証した。この死様式が既知の細胞死様式の影響を受けるかどうかを検証するために、研究者らは、細胞アポトーシスの重要な因子であるBAXhe BAK1をノックダウンし、細胞死様式の既知の阻害剤（アポトーシスのカスパーゼ阻害剤、鉄死フェロスタチン）を使用して細胞を処理しました。 -1、壊死性アポトーシスに対するネクロ染色-1、および酸化ストレスに応答したN-膵臓システイン）、銅イオノフォア誘発細胞死が排除されないことを発見しました。これは、銅イオノフォアによる細胞死が、既知の細胞死様式とは異なるメカニズムであることを示唆しています。

一方、研究者らは、ミトコンドリア呼吸への依存度が高い細胞は、解糖依存性細胞よりも銅イオン誘導物質に対して約1,000倍感受性が高いことを観察した。ミトコンドリア抗酸化物質、脂肪酸、ミトコンドリア機能剤による治療により、銅イオンに対する細胞の感受性が大きく変化する可能性があります。

さらに、電子伝達鎖 (ETC) 複合体阻害剤およびミトコンドリアのピルビン酸取り込みの阻害は、銅誘発細胞死を減少させましたが、いずれも鉄死には影響を及ぼしませんでした。同時に、銅担体で処理した細胞ではトリカルボン酸サイクル（TCA）関連代謝産物の量が変化することがわかり、トリカルボン酸サイクル（TCA）段階で細胞死が作用している可能性があることが示された。

銅死の代謝経路をさらに調査するために、ゲノムワイドな CRISPR-Case9 機能喪失スクリーニングにより、FDX 1 を含む、銅イオノフォア誘発細胞死に関連する 7 つの遺伝子が同定されました。研究により、FDX 1 とタンパク質のリポイル化が重要な因子であることが確認されました。銅イオノフォア誘発細胞死の影響。銅の過剰は、リポ化タンパク質の FDEX 1 の損失を促進し、タンパク質のリポ化機能の完全な損失につながり、細胞内のピルビン酸、A-キュプログルタル酸の蓄積、およびコハク酸の消費により、

全体として、チームは新しいタイプの細胞死法を発見し、既存の細胞死法と区別するために銅死（Cuproptosis）と名付けました。銅死の主なプロセスは、細胞内の銅イオンの蓄積に依存しており、これがトリカルボン酸サイクル（TCA）サイクルのリポイル化成分に直接結合し、これらのタンパク質の凝集と調節解除を引き起こし、トリカルボン酸（TCA）サイクルをブロックします。タンパク質毒性ストレスを引き起こし、細胞死を誘導します。研究チームはさらに、FDX 1が銅死の重要な調節因子であり、タンパク質アシル化の上流調節因子であることを明らかにした。

豊富な FDX 1 およびリポイル化タンパク質は、さまざまなヒト腫瘍と深く関連しています。高レベルのリポイル化タンパク質を含む細胞株は、銅死に対してより感受性が高いことが確認されました。これらの発見は、銅イオノフォアがそのような代謝特徴を持つ癌細胞の治療薬となる可能性があることを示唆しています。